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郭炜教授团队开发的新型Cardipys正离子荧光染料揭示了线粒体毒性亲电体的细胞内脱毒路径

信息来源:化学化工学院   时间:2020-09-28

近日,我校化学化工学院郭炜教授团队开发的新型Cardipys正离子荧光染料揭示了线粒体毒性亲电体的细胞内脱毒路径,相关成果以全文形式发表在国际化学顶级期刊《Journal of the American Chemical Society》,题目为“Carbon-Dipyrromethenes: Bright Cationic Fluorescent Dyes and Potential Application in Revealing Cellular Trafficking of Mitochondrial Glutathione Conjugates”。

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由于可视化、非侵入性、高敏感性和实时监测等优点,荧光技术是目前生物医学研究最强大的工具之一。荧光染料是荧光技术的物质基础,它的优劣直接影响该技术的应用效果。然而,与近年来荧光硬件技术的快速发展相比,荧光染料的发展相对缓慢,许多当前使用的荧光染料仍然存在量子收率低、生物兼容性和光稳定性差等方面限制。近日,我校化学化工学院郭炜教授团队通过对经典“碳-二吡咯亚甲基染料(Bodipys)“进行“B®C”单原子改造,开发了一类具有正离子特性的“碳-二吡咯亚甲基染料(Cardipys)”及其可见及近红外衍生物。Cardipys染料不仅保留了经典Bodipys染料优良的光物理性质,而且表现出比其更优越的水溶性和光稳定性。而且,与广泛应用的正离子型罗丹明染料相比,Cardipys染料不存在“扭曲的分子内电荷转移(TICT)”荧光淬灭机制,因此在水溶液中展现出更高的荧光量子收率(部分染料的荧光量子收率接近1)。重要的是,由于正离子特性,Cardipys染料极其容易穿透细胞膜并特异性靶向到膜电势更大的线粒体中,因此为线粒体功能的研究提供了优良的影像工具。

进一步研究发现,几个具有Michael加成活性的Cardipys染料被细胞摄入后,发生了从线粒体到溶酶体的细胞内转运。机理研究表明,这些Cardipys进入线粒体后,能在谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的催化下与线粒体谷胱甘肽(GSH)发生Michael加成反应,导致GSH加合物的生成;该加合物然后在细胞转运机制的调解下迁移到了溶酶体,并在那里发生了反式-Michael加成反应,重新释放了Cardipys和GSH。鉴于GST是细胞内重要的二期解毒酶,主要催化GSH与内源或外源性亲电体发生共价结合而起到解毒作用,因此上述Cardipys染料的线粒体到溶酶体的细胞转运过程模拟了线粒体内GST/GSH脱毒系统调节的毒性亲电体的脱毒路径。线粒体是细胞呼吸作用的主要场所,除了为生命体提供能量之外,也产生大量的毒性亲电体(包括各种a,b-不饱和醛和酮),这些亲电体可通过烷基化DNA和蛋白而导致严重的细胞毒性,从而引发各种疾病。因此,上述Cardipys染料有望应用于探究因线粒体GST/GSH脱毒系统受损而引起的各种疾病,如神经组织退化性疾病和动脉粥样硬化等。

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值得注意的是,作者进一步发现上述活性Cardipys的“线粒体到溶酶体”转运速率与细胞内GST的表达水平密切相关。例如,在GST高表达的癌细胞中,如药物抵抗的癌细胞(A549/ADM)和抗癌药(阿霉素-ADM、顺铂-cisplatin等)预处理的癌细胞,上述活性Cardipys的“线粒体到溶酶体”转运速率明显加快,由对比细胞的15 min提高到了5-6 min。而且,作者证实,提高细胞内GSH浓度并不影响这些活性Cardipys的“线粒体到溶酶体”转运速率,该结果与酶催化反应的基质饱和现象是一致的。鉴于癌细胞GST的高表达与癌细胞药物抵抗能力密切相关,这些活性Cardipys染料在探究癌细胞药物抵抗机制以及在筛选更加有效的抗癌药方面也应具有大的潜力。

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上述成果近期发表在国际化学顶级期刊《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c06916)(IF: 14.612),文章的第一作者是我校青年教师张洪星,合作作者为郑州大学孙远强副教授和我校硕士研究生刘梦星,通讯作者为我校郭炜教授和刘景教授。该研究得到国家自然科学基金、山西省青年拔尖人才计划等项目的资助。文章链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c06916

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