2024-10-08
张建珍教授（左四）与团队成员在核酸生物农药田间测试现场。
张建珍教授（左三）在指导团队成员开展分子靶标设计工作。
团队成员正在进行发酵生产核酸生物农药。
“十三五”期间我国实施农药使用量零增长行动，我省也于2022年开始推行农药减施增效，“十四五”以及更远的未来，农药发展走向何方？“核酸生物农药被公认为农药发展史上的第三次技术革命。作为一种作用机理全新的生物农药，其具有巨大的发展潜力。”9月中旬，山西大学合成生物学学院执行院长、核酸生物农药山西省重点实验室主任张建珍教授告诉记者。积极响应国家重大战略需求，近年来，张建珍带领团队成员围绕核酸生物农药，从基础研究到产业应用，开展了一系列创新性研究，并取得了丰硕成果，有力推动了我省乃至全国核酸生物农药研究、技术及产业发展。
核酸生物农药，农药第三次技术革命的核心产品
“我们现在所说的农药，基本都是化学农药。”张建珍表示，在农药发展史上的三次技术革命中，第一次核心产品是化学农药，第二次是转基因技术，第三次就是核酸生物农药。 山西省是我国病虫害重发省份之一，旱作条件下加剧了防治难度，因此，大量的化学农药被应用于农业生产中。“化学农药见效快，最初在保证粮食产量方面发挥了重要作用，但长期的化学防治导致害虫抗药性日益严重、防治效果持续下降，化学农药大量喷施后，农药残留不但导致一系列环境污染问题、食品安全问题及非靶标生物的安全问题等，而且对我省作物优质增产构成威胁。”核酸生物农药山西省重点实验室副主任、山西大学教授赵小明说。 随着国家对粮食安全及食品安全的重视，研发害虫绿色防控新技术及绿色农药新产品成为农药研究的前沿热点。2022年，山西大学“核酸生物农药山西省重点实验室”应运而生，两年来，取得了一系列研究成果，针对威胁我省苹果生产的重大害虫苹果黄蚜以及杂食性害虫飞蝗，创新发现了高效致死害虫的核酸农药分子靶标；采用基因编辑等合成生物学技术构建了高效表达核酸农药dsRNA分子的细菌和酵母等底盘生物；搭建了发酵平台，实现了1.5g/L的dsRNA发酵产量；实现了天然纳米材料黑色素的生物合成，显著提高了dsRNA的递送效率和杀虫效果。 针对这段专业成果简述，张建珍教授和赵小明教授作了通俗易懂的解释：“其原理就是基因控制。比如，某粮食作物本来长得很高，把高的基因表达降低，它可能就很矮了；对一些旱作植物，通过调控抗旱基因表达，就能使作物具有抗旱特性……生物体具有生命‘三部曲’：基因是遗传物质，通过基因转录，翻译合成蛋白质。基因具有稳定性，但基因在通过转录转化为RNA表达水平是不一样的，翻译合成的蛋白质以及最后产生的性状也就有了很大区别。我们目前就是在RNA表达水平这个环节进行干预。” “我们的核酸生物农药是水溶性的，把药物喷洒到害虫体上，由表皮渗透进入体内，通过靶向蜕皮发育基因作用，害虫因不能蜕皮而死亡，让害虫通过取食递送药物也可以达到同样效果。”张建珍在解释药物如何发挥作用时表示，与传统的化学农药相比，核酸生物农药具有很多优势，比如杀虫特异性强、研发周期短、成本低，而且无残留、易降解，更加绿色环保，“已被列入我国《“十四五”全国农药产业发展规划》的优先发展行列”。
分子靶标创新，突破核酸生物农药创新链的关键难题
“研发核酸生物农药，首先需要找到相应的分子靶标，这样才能做到有的放矢，为此，近些年国际上很多团队加入了这场分子靶标研发争夺战中，而我们实验室前期在这方面做了大量工作。”核酸生物农药山西省重点实验室副主任、山西大学副教授韩鹏飞介绍说。 寻找到合适的分子靶标并不容易，原创性分子靶标发现是中国科协发布的60个重大科学问题和工程技术难题之一，也是中国科学院和中国工程院发布的农业领域中“卡脖子”的关键问题之一。 在位于山西大学东山校区的核酸生物农药山西省重点实验室，实验箱内，种植着生长正旺的麦苗，饲养着实验昆虫飞蝗，张建珍拿出一本新近出版的著作《昆虫表皮发育与害虫防治》，其中凝聚了她与团队成员20多年的研究积累。 分子靶标是他们在核酸生物农药研究中突破的第一个创新难点。“大部分基因对虫体的生长发育并没有太大影响，所以，找到关键基因、进行靶标筛选是第一步。选准了靶标基因，可能用1纳克药物就可以把害虫杀死。”张建珍把目光瞄向昆虫表皮，“昆虫在个体发育过程中，旧表皮周期性蜕去，同时，新表皮周期性形成，蜕皮是节肢动物等类群特有的生物学现象，而人类和其他高等哺乳动物缺少这一生物学特征。”20多年来，他们深入开展了针对昆虫表皮的研究，实验室成立后，又围绕我国粮食和经济作物重大虫害防控需求和核酸生物农药创制过程中的相关难题，聚焦害虫蜕皮发育过程中的关键基因，形成了害虫蜕皮发育机制研究、杀虫核酸分子靶标设计、核酸农药生物合成、核酸防控技术创新与示范等四个主要研究方向。 “以前，一个化学农药的研发需要七八年甚至十几年、耗资数以亿计，如今，核酸生物农药在现有科学研究成果的基础上，只需一两年就可以快速筛选出靶向基因，针对不同的害虫，可以量身定制出具有针对性的核酸生物农药，通过对大数据生物信息分析，有效规避对益虫和其他非靶标生物的影响。”张建珍和韩鹏飞告诉记者，目前，实验室针对飞蝗、蚜虫、玉米螟、小地老虎和叶甲等重要农业害虫进行了RNA干扰研究，获得了大量可应用到农业生产中进行害虫防控的核酸分子靶标，已获批授权发明专利20余项，其中转化7项，发表相关研究论文50余篇。 有了分子靶标这个关键点，如何合成药物？如何递送到害虫体内？“生物合成、纳米材料助剂也是我们的创新点。”张建珍介绍说，“我们用合成生物学技术，通过发酵流程，让菌株帮助表达生产，不需要化学合成；递送到害虫体内的助剂，也是由生物合成的天然纳米材料，进入田间后很容易降解，不会产生二次污染，全流程都是在清洁、绿色、环保条件下实现的。”
从基础研究到产业应用，全链条布局占领未来生物经济先机
采访时，张建珍高兴地告诉记者：“目前实验室已发展成为集害虫蜕皮发育机制研究、杀虫核酸分子靶标设计、核酸农药生物合成、核酸防控技术创新与示范于一体的综合研发平台，可以为害虫绿色精准防控提供前沿技术。我们已经可以为多种害虫量身定制核酸农药，实现了从药物研发、生产到递送的全链条生物防治。” “重要农业害虫RNA干扰效率差异机制研究”“纳米核酸农药制备及其在害虫防治中的应用”“昆虫RNA干扰靶基因筛选及作用机制研究”“害虫特有生物合成途径关键膜蛋白及其三维结构”……近年来，张建珍与团队成员承担的国家自然科学基金重点项目、科技部重点研发中埃国际合作项目、国家“十三五”“十四五”重点研发项目子课题等一系列国家级重点类项目，记录着他们在核酸生物农药研究方面铿锵有力的步伐。 山西大学应用生物学研究所、山西大学合成生物学学院及ESI全球排名前1%学科（植物与动物学、农业科学）等资源优势，也为他们开展核酸生物农药研究与技术开发提供了强大助力。山西大学合成生物学学院于2021年2月9日揭牌成立，是全国第一个合成生物学学院，学院成立后，陆续获批合成生物学本科、硕士和博士学位点并开始招生，成为全国第二个拥有合成生物学本硕博学位点的高校。张建珍与团队成员开展的创新性研究为解决绿色农药靶标鉴定与创制过程中的技术瓶颈问题，为我省乃至我国核酸生物农药创制提供了众多原创性分子靶标，加快了核酸生物农药知识和技术创新体系的发展进程，使我省绿色核酸农药创制研究在总体上达到国内领先和国际一流水平，并在国际上产生了较大影响。 从2020年开始，张建珍教授连续三年入选爱思唯尔（Elsevier）“中国高被引学者”名单，2023年入选了全球前2%顶尖科学家榜单，同年还依托合作企业侨昌现代农业有限公司申报获批山东省“泰山产业领军人才”。 “未来，生物经济将成为决定一个国家国际地位的重要指标。”张建珍介绍说，核酸生物农药的产业化，也是生物经济的重要组成部分，在百年不遇的大变局中，我们要加快步伐，占领先机。不到两年时间，他们已成功转化7项国家发明专利，今年7月还入股合作企业成立北京微沃生物科技有限公司，加速核酸生物农药产业落地和商业化进程，“接下来还有登记审批、制定行业标准等一系列事情要做”。 “核酸生物农药研发对于我国粮食安全具有重要战略意义和经济价值。该产品具有杀虫效率高、环境友好等特点，且技术壁垒高，竞争力强，有望跻身国际核酸农药赛道，实现量产后能够替代现有化学农药20%用量，预计全球销售额可达到150—200亿元。”北京微沃生物科技有限公司董事长赵涛在谈到发展前景时表示。 “希望通过我们的努力，能够为实现‘双碳’目标、守护生态安全助力，让人们在食用瓜果蔬菜时不用再担心农药残留。”张建珍动情地说。
记者手记：
两年多时间，从成立合成生物学学院到建立核酸生物农药山西省重点实验室，山西大学积极行动布局，张建珍教授与团队成员快速调整研究方向，蹚出一条从基础研究到产业应用的核酸生物农药创新发展新路子。当然，这一切得益于现代科学技术的发展，也基于张建珍教授团队20多年如一日在昆虫领域开展的深入基础研究。在《昆虫表皮发育与害虫防治》一书中，我们不仅了解到国内外该领域的最新研究成果，更看到了张建珍教授团队20多年扎扎实实、默默奉献的研究之路。 保障人民健康，保护绿水青山，守护生态安全，核酸生物农药研究与产业化之路还很长，张建珍教授与团队成员依然践行初心使命，坚定责任担当，朝着建设世界一流团队、产出一批顶尖成果、推进全省农业高质量发展、服务中国式现代化的目标砥砺奋进。
